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百年谜团终获解 Cell子刊揭示核糖原在非小细胞肺癌中的作用

发布:2019-12-12 14:23 | 环球健康网 | 查看:
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摘要: 肺癌是全世界最常见的癌症,每年约有180万新病例和160万患者死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%,常由烟草引起的基因不稳定诱发。NSCLC患者的标准治疗包括多药化疗以治疗已证实或潜在的转移性肿瘤,加上手术和/或放疗以治疗原发性肿瘤。尽管

肺癌是全世界最常见的癌症,每年约有180万新病例和160万患者死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%,常由烟草引起的基因不稳定诱发。NSCLC患者的标准治疗包括多药化疗以治疗已证实或潜在的转移性肿瘤,加上手术和/或放疗以治疗原发性肿瘤。尽管在过去三十年中,通过强化常规化疗药物取得了一些治疗进展,但更显著的改善可能取决于确定新的治疗策略。

近期,来自美国肯塔基大学马基癌症中心的科学家们取得了突破性的发现,解决了一个长期被科学遗忘的谜团——糖原代谢在细胞核中的作用,并找到了一条治疗NSCLC的潜在新途径:增加Malin(一种环型E3泛素连接酶)的丰度可恢复核糖原分解,从而增加组蛋白乙酰化,降低移植到小鼠体内的NSCLC细胞生长。相关研究于9月12日发表在 Cell Metabolism 上 [1]。

图片来源:Cell Metabolism

文章第一作者 Ramon Sun 说:“核糖原最早在19世纪90年代被报道,但其在细胞代谢和疾病影响中的作用一直难以捉摸。糖原是一种储存能量的分子,本研究证明了糖原代谢在调节癌症进展方面的其他功能。”

E3泛素连接酶Malin在体外已被证明能泛素化多种参与糖原代谢的蛋白质,但其在体内的功能尚未阐明。为了明确Malin在体内糖原代谢中的作用,科学家们对二者展开了一系列研究。

首先免疫组化结果显示,NSCLC细胞中出现核糖原积聚,糖原阳性细胞核的数量比正常细胞增加了5倍以上(下图A–C)。而NSCLC组织中的Malin蛋白比正常组织减少了65%以上(下图D、E)。这提示Malin丰度与核糖原积聚负相关。研究还发现高Malin mRNA表达与更好的生存率相关(下图F),表明Malin在NSCLC中具有重要的临床意义。

图片来源:Cell Metabolism

考虑到泛素化可以通过促进泛素化蛋白的蛋白酶体依赖性降解或通过改变其酶活性、结合伴侣或定位来影响蛋白质的丰度或功能,科学家们假设NSCLC中Malin丰度的降低可通过至少一种泛素介导的蛋白质调节机制影响一种或多种糖原代谢酶,从而导致核糖原的积累。

为了验证这一点,他们筛选鉴定出了能够调节核糖原丰度的Malin底物——糖原磷酸化酶同工酶脑型(GPBB),并发现Malin丰度的降低会减少 GPBB 向细胞核的输送,导致糖原在细胞核中的积聚。

接着,他们进一步确认了NSCLC患者标本中是否有胞质 GPBB 积聚。结果显示,与正常组织相比,癌组织中 GPBB mRNA 和蛋白水平均显著升高(下图 D、E),并且 GPBB 在癌组织中主要存在于胞质,而在正常组织中平均有12%定位于细胞核(下图 F、G)。

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